以肝脏病变为首发表现的婴幼儿朗格汉斯细

时间:2019-2-28来源:本站原创作者:佚名 点击:

欧阳文献,唐莲,曹敏,陈卫坚,姜涛,康桢,李双杰

(医院)

朗格汉斯细胞组织细胞增生症(Langerhanscellhistiocytosis,LCH)以前曾称为组织细胞增生症X,多认为是一组反应性增殖性疾病,以郎格罕斯细胞异常增生和播散为特征,可造成局限性或广泛性脏器损伤。病因未明确,发病机制尚不清楚,有学者认为与免疫功能低下、病毒感染、代谢性疾病有关。现报道1例以肝脏病变为首发表现的LCH的诊疗经过,并结合相关文献复习。临床资料

患儿男性,2岁11个月,因“发现肝内多发性结节近4个月,反复发热伴右上腹部肝区疼痛8d”于年10月11日第2次入住本院。患儿曾于年6月24日因“反复发热20余天”第1次入住本院心血管内科病区,经腹部B超、磁共振成像(MRI)及肝穿刺活组织检查等,诊断“(1)支气管肺炎;(2)肝内多发结节灶性质待查”。退热后住院15d出院。

年8月至9医院先后2次住院诊治,经再次肝穿刺组织病理学检查等,诊断考虑“肝内弥漫性病变性质待查”。病情无明显变化出院。出院后,患者食纳、精神尚可。于10月3日无明显诱因出现发热,为中低热度,体温波动在38.0~38.5℃,呈间歇性。并出现右上腹部肝区疼痛,疼痛性质不一,以晚上睡眠后明显,持续约数分钟至数十分钟不等,可自行缓解。无明显咳嗽、鼻塞及流涕,无腹泻及呕吐等不适。发病以来进食、精神、睡眠欠佳,体质量未见增长,大便黄软,小便黄清。既往无特殊病史。

入院时查体:体温36℃,脉博次/min,呼吸24次/min,体质量11kg,发育正常,营养欠佳,消瘦,神志清醒,精神欠佳,自动体位,皮肤弹性可,颜面部及躯干、四肢无皮疹,颈部及腹股沟处可扪及数个米粒大小淋巴结。头颅五官端正,前囟已闭,双侧瞳孔等圆等大,直径约3mm,对光反射灵敏;口唇红,咽充血,双侧扁桃体Ⅰ°肿大,颈软,两侧对称,无颈静脉怒张,气管居中,双侧甲状腺无肿大。双肺呼吸音粗,未闻及干湿罗音。心率次/min,律齐,无杂音。腹平软,肝肋下3.5cm,质中,脾肋下未及。肠鸣音可。肛门、外生殖器未见异常。脊柱及四肢无畸形,双下肢无凹陷性水肿。膝反射可引出,克氏征、布氏征、巴氏征未引出。

血常规:白细胞(13.92~25.44)×/L,淋巴细胞比值0.~0.,中性粒细胞比值0.~0.,血红蛋白~g/L,血小板(~)×/L;尿常规:胆红素(+~+++);大便常规:正常;血生化检查:C反应蛋白27.3~47.1mg/L,血沉(魏氏法)71~93mm/h;肝功能:总蛋白61.32~68.9g/L,白蛋白31.30~32.86g/L,球蛋白28.5~38.6g/L,TBil13.9~82.2μmol/L,DBil6.34~52.45μmol/L,ALT1492~.10U/L,AST81.63~.10U/L,ALP36~.6U/L,GGT.3~.4U/L,胆汁酸85.97~.70μmol/L。类风湿因子9.2IU/ml。凝血功能、甲胎蛋白、癌胚抗原均正常。血脂全套:胆固醇5.78mmol/L,低密度脂蛋白胆固醇4.45mmol/L,甘油三酯、高密度脂蛋白胆固醇正常。EB病毒(EBV)衣壳抗原IgG阳性,EBV早期抗原IgG阳性,EBV核抗原IgG阳性,EBV衣壳抗原IgM阴性。年10月29日EBVDNA荧光定量检测<5.00×拷贝/ml。HBsAg、HCV抗体、人类免疫缺陷病毒抗体、梅毒螺旋体抗体均阴性;真菌1-3-β-D萄聚糖升高,为38.5pg/ml;内毒素检查未见异常;普通、高渗及真菌培养回报均无菌生长。抗肝肾微粒体抗体、抗组织细胞抗体、抗核抗体、抗线粒体抗体、心磷脂抗体、抗双链DNA抗体均阴性。胞浆型抗髓过氧化物酶抗体、核周型抗髓过氧化物酶抗体均阴性;蛋白酶3为4.2RU/ml;髓过氧化物酶1.0RU/ml。

寄生虫检查:正常;骨髓细胞学检查:增生骨髓象。

B超:肝大,肝实质弥漫性病变,肝内多发低回声结节,性质待定,肝内胆管轻度扩张,肝内管壁回声增强,肝门区多发低回声区,疑肿大淋巴结,副牌。年10月27日复查腹部B超:肝脏形态规则,包膜完整,肝内光点细小,回声分布不均匀,沿肝内格林森系统走行见液性暗区,直径约7.7mm。肝门区胰头周围见低回声结节,较大的约27mm×21mm。结合既往彩超检查,目前考虑胆管扩张畸形可能性大,肝门区多发低回声区疑为肿大淋巴结,考虑合并继发感染。CT:肝脏弥漫性病变,肝内胆管扩张,考虑感染性病变或Caroli病。磁共振胰胆管造影:肝脏弥漫性病变,肝内外胆管未见明显扩张。

腹部MRI:(1)肝弥漫性病变并腹腔腹膜后多发肿大淋巴结,考虑特异性感染性病变可能性大:真菌感染或结核感染。(2)肝内多发小囊状长T1长T2信号影,怀疑囊肿Caroli病。复查腹部MRI和既往对比,肝内多发性结节较前明显增多,伴有肝周及腹膜后淋巴结明显增多(图1)。肿大淋巴结改变符合感染性病变,以真菌感染可能性大。腹部血管B超示肝动脉增宽,下腔静脉管壁纤细,内未见明显异常。

图1腹部MRI检查肝弥漫性多发结节性病变合并腹腔腹膜后多发肿大淋巴结

腹部CT血管造影:(1)门静脉右支纤细;(2)肝脏弥漫性病变。考虑感染性病变可能性大。头颅CT:未见明显异常。

年7月26日于本院第1次肝穿刺活组织病理学检查。光镜结果:免疫组化HBsAg阴性,HBcAg、HCV、EBV、巨细胞病毒均阴性;CD68、Vim均阳性。诊断意见:慢性肝炎,肝细胞轻度损伤(肝组织炎症分级G1,肝纤维化分期S1)。电镜结果:少数肝细胞轻度病变并有点状坏死。年8月26医院行第2次肝穿刺结果示:肝穿刺标本相当于8~9个小叶范围,小叶结构保留,肝细胞未见变性和坏死,门管区明显扩大,见多个肝动脉,动脉壁增厚,腔狭窄,并见异常门动脉,胆管未见异常,血管周围纤维化,建议临床进一步检查。

本次入院后予头孢他定、哌拉西林他唑巴坦和甲硝唑抗感染治疗6d,后改亚胺培南加甲硝唑继续抗感染治疗1周,患儿仍有发热及肝区疼痛,予甲硫氨酸维B1、赖氨酸、门冬氨酸钾镁保护脏器等对症支持治疗。

年10月23日停亚胺培南、甲硝唑抗感染,加用氟康唑抗真菌治疗15d,发热、腹痛较前有好转,但病因未明,为进一步明确病因行剖腹探查,肝、腹腔淋巴结活组织检查,手术所见:取右上腹横切口,长约6cm,依次切开皮肤、皮下、肌层,剪开腹膜。肝门腹膜后见一肿块,直径约4cm,肿块质地硬,包膜完整,与腹腔余器官边界清,肝脏质地中等,表面欠光滑。切取部分肿块及肝脏组织送检。快速报告:送检腹腔肿块为淋巴结组织,可见较多淋巴滤泡,淋巴窦内组织细胞明显增生,未见恶性淋巴瘤证据。送检肝脏组织结构清晰,肝细胞未见明显淤胆,汇管区纤维组织及胆管均明显增生,有散在淋巴细胞浸润(图2)。未见恶性淋巴瘤证据。待普蜡切片确诊。

图2淋巴组织HE染色(×)肝组织汇管区纤维组织及胆管均明显增生,有散在淋巴细胞浸润

常规报告:送检腹腔肿块为淋巴结组织,镜下淋巴结构紊乱,可见较多淋巴滤泡,淋巴窦明显扩张,大量组织细胞增生,伴有散在嗜酸性粒细胞浸润。切片未见恶性淋巴瘤证据,特殊染色PAS阴性。免疫组化结果:S-蛋白(++)、CD68(++)、Vim(+)、CD1a(+)、CD20(-)、CD43(-)、CD19(-)(图3)。

图3淋巴组织DAB显色(×)S-(++)、CD1a阳性(DAB显色呈棕色)

符合LCH。送检肝组织结构清晰,肝细胞未见明显淤胆,管区纤维组织及胆管均明显增生,部分区域增生的纤维组织及胆管包绕肝细胞团形成结节状。肝细胞间、汇管区均可见散在淋巴细胞及嗜酸性粒细胞浸润。局灶区域可见组织细胞、淋巴细胞及嗜酸性粒细胞形成的浸润灶。

讨论

LCH是一组由朗格汉斯细胞病理性增生并在多个器官中聚集所引起的组织细胞/网状细胞增殖性疾病目前应用分子生物学已证实,该病组织损害为单克隆增生所致,故认为LCH为单克隆性组织细胞增生性肿瘤性疾病,但学者对其归属肿瘤性或反应性疾病仍有争议。

LCH常见于儿童,国外研究认为LCH多发于2岁以下儿童,病因尚不明确,生物行为复杂,儿童LCH多急性起病,多为多系统疾病,按传统分型为:莱特勒-雪韦病、韩-薛-柯病、骨嗜酸性肉芽肿和中间型但对只累及单一器官如肺、肝或皮肤的叫单一器官型。

LCH的临床表现由于受累器官、受累部位以及年龄不同而出现较大差异,有多系统受累,也有只累及单一器官。因此单靠临床表现很难诊断,而且常有许多特殊的类型,临床报道其首发症状不一:如肛周受累、甲状腺受累、尿崩症、咳嗽和肩痛等;也有以严重肝功能受损为主的LCH或以肺部受累为主的LCH,其中肺部改变常常是肺间质改变,肺结节等,严重者逐渐发展为肺纤维化。特殊类型的LCH临床很难早期诊断。一直以来LCH的确诊主要靠病理组织学检查和免疫组化检测。

目前LCH国际诊断标准为:Ⅰ级(初步诊断),光镜下发现朗格汉斯细胞浸润;Ⅱ级(明确诊断),光镜下发现朗格汉斯细胞浸润并有以下4项指标的2项或2项以上阳性:(1)ATP酶;(2)S-蛋白;(3)α-D甘露糖酶;(4)花生凝集素结合试验。Ⅲ级(肯定诊断),光镜下发现朗格汉斯细胞浸润,并有透射电镜见病变细胞内有Birbeck颗粒和(或)病变细胞CD1a抗原表达阳性。

本例患儿以肝脏受累为主,表现主要为肝脏大小不等结节性病灶伴有胆管扩张等改变,而肝损伤不明显,其他部位也无明显受累表现。以肝脏结节性病变为主要表现的LCH,目前国内外鲜有报道。医院多次肝穿刺病理检查均未明确诊断,最终在剖腹探查下取肝组织和腹腔淋巴结活组织检查才确诊,前后经历了近半年时间。国外Dina等报道过1例成人主要以肝脏结节性病变为主的LCH,病程持续8个月,最后亦是通过腹腔镜检查行病理组织检查才确诊。

由于本病变化多样、轻重悬殊,治疗方案应根据临床分型和分级而定,建议在治疗前进行准确的分型分级评估。主要治疗手段包括手术治疗、放射治疗及化学药物治疗、免疫治疗和造血干细胞移植等。对骨的单灶性LCH患者宜及早手术刮除。但对脊柱被侵犯的LCH患儿,手术不作为常规治疗手段,因有潜在椎骨高度重塑不良反应,这类患者可采用在病变区注入皮质类固醇或小剂量分次局部放疗。小剂量(4~6Gy)局部照射可控制局限性损伤,也适于病变广泛、病变部位不能手术者或手术后复发病灶。而对于多发患者建议行全身化疗或联合治疗。常用的化学治疗药物有苯丁酸氮芥、环磷酰胺、阿糖胞苷、柔红霉素、鬼臼乙叉甙、氨甲喋呤、氮芥、长春新碱等。化疗方案有VP方案(泼尼松+长春新碱)或VCP方案(泼尼松+长春新碱+环磷酰胺)等。而对其他化疗药物耐药者近年来则主张采用足叶乙甙治疗,可取得明显效果。有研究表明LCH患儿发病时存在细胞免疫功能降低,且与病情轻重有关;因此,在加强全身化疗的同时,有必要采用免疫调节治疗,以改善患儿机体免疫功能。可使用胸腺肽或试用干扰素和环孢菌素A等。对严重顽固的多系统LCH患者可采用非相关脐血移植,对合并严重肝损伤的可采用肝移植。

本病预后与发病年龄、受累器官多少、器官功能损伤及初期治疗反应有关。年龄愈小,受累器官愈多,预后愈差。单系统受累的LCH患者预后较好,而多系统受累的LCH患者预后较差,特别是有器官功能障碍患者预后更差。儿童LCH是一种预后较好的疾病,改善预后的关键是早期诊断、早期化疗和根据分级确定疗程。有报道LCH患儿5、15及20年存活率分别为88%、88%和77%。

本文将于临床肝胆病杂志8期发表

欧阳文献,等

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长按







































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